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Erlotinib, Cabozantinib, oppure Erlotinib più Cabozantinib come trattamento di seconda o terza linea nel tumore del polmone non-a-piccole cellule EGFR wild-type avanzato


Erlotinib ( Tarceva ) è approvato per il trattamento di tutti i pazienti affetti da cancro polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato, ma è più attivo nel trattamento del tumore NSCLC EGFR mutato.
Cabozantinib ( Cabometyx ), una piccola molecola inibitrice della tirosin-chinasi, è diretta contro MET, VEGFR, RET, ROS1 e AXL, che sono implicati nella oncogenesi del cancro del polmone.

È stata confrontata l'efficacia di Cabozantinib da solo o in combinazione con Erlotinib rispetto a Erlotinib da solo nei pazienti con carcinoma del polmone non-a-piccole cellule EGFR wild-type.

È stato effettuato uno studio randomizzato, controllato, in aperto, multicentrico, di fase 2, in 37 Centri oncologici negli Stati Uniti.
I pazienti erano eleggibili se avevano ricevuto uno o due trattamenti precedenti per tumore NSCLC EGFR wild-type non-squamoso avanzato.
I pazienti sono stati stratificati per performance status e linea di terapia, e assegnati in modo casuale a ricevere in aperto un dosaggio giornaliero orale di Erlotinib ( 150 mg ), Cabozantinib ( 60 mg ), o Erlotinib ( 150 mg ) e Cabozantinib ( 40 mg ).
L’imaging è stato fatto ogni 8 settimane.

Al momento della progressione radiografica, c'è stata la possibilità per i pazienti in entrambi i gruppi a singolo farmaco di ricevere il trattamento di combinazione.

L'obiettivo primario dello studio era quello di confrontare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Erlotinib da solo rispetto a Cabozantinib da solo, e nei pazienti a cui è stato somministrato Erlotinib da solo rispetto alla combinazione di Erlotinib più Cabozantinib.

È stato valutato l'endpoint primario nella popolazione per protocollo, definita come tutti i pazienti ammissibili, assegnati in modo casuale, che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento.
La popolazione nella analisi di sicurezza ha incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto il trattamento in studio indipendentemente dall’ammissibilità.

Tra il 2013 e il 2014 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale 42 pazienti al trattamento con Erlotinib, 40 pazienti al trattamento con Cabozantinib, e 43 pazienti al trattamento con Erlotinib più Cabozantinib, di cui 111 ( 89% ), in totale, sono stati inclusi nell'analisi primaria ( Erlotinib n=38, Cabozantinib n=38, Erlotinib più Cabozantinib n=35 ).

Rispetto al solo Erlotinib ( mediana 1.8 mesi ), la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente migliorata nel gruppo Cabozantinib ( 4.3 mesi; hazard ratio, HR=0.39; P unilaterale=0.0003 ) e nel gruppo Erlotinib più Cabozantinib ( 4.7 mesi; HR=0.37; P unilaterale=0.0003 ).

Tra i partecipanti inclusi nella analisi di sicurezza dei gruppi Eerlotinib ( n=40 ), Cabozantinib ( n=40 ) ed Erlotinib più Cabozantinib ( n=39 ), i più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati diarrea ( 3 casi nel gruppo Erlotinib, 8%, vs 3, 8%, nel gruppo Cabozantinib vs 11, 28%, nel gruppo Erlotinib più Cabozantinib ), ipertensione ( nessuno vs 10, 25%, vs 1, 3% ), affaticamento ( 5, 13%, vs 6, 15%, vs 6, 15% ), mucosite orale ( nessuno vs 4, 10%, vs 1, 3% ) ed eventi tromboembolici ( nessuno vs 3, 8%, vs 2, 5% ).

Un decesso a causa di insufficienza respiratoria si è verificato nel gruppo Cabozantinib, ritenuto probabilmente correlato al farmaco, e un decesso a causa di polmonite si è verificato nel gruppo Erlotinib più Cabozantinib, ritenuto legato a un farmaco o alla combinazione.

Nonostante la piccola dimensione del campione, questo studio ha dimostrato che, nei pazienti con tumore NSCLC EGFR wild-type, Cabozantinib da solo o in combinazione con Erlotinib ha efficacia clinicamente significativa superiore a quella di Erlotinib da solo, con una tossicità aggiuntiva generalmente gestibile.
I regimi basati su Cabozantinib sono promettenti per ulteriori indagini in questa popolazione di pazienti. ( Xagena2016 )

Neal JW et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1661-1671

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