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Pembrolizumab versus chemioterapia scelta dallo sperimentatore per il tumore mammario metastatico triplo negativo: studio KEYNOTE-119


Pembrolizumab ( Keytruda ) ha mostrato attività antitumorale duratura e sicurezza gestibile nel carcinoma mammario metastatico triplo negativo negli studi KEYNOTE-012 e KEYNOTE-086 a braccio singolo.
In questo studio, è stato confrontato Pembrolizumab con la chemioterapia per il trattamento di seconda o terza linea dei pazienti con tumore mammario triplo negativo metastatico.

KEYNOTE-119 era uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, condotto presso 150 centri medici ( centri medici accademici, centri oncologici comunitari e ospedali di comunità ) in 31 Paesi. Sono state ammesse pazienti di età pari o superiore a 18 anni, con tumore mammario metastatico triplo negativo confermato centralmente, ECOG performance status pari a 0 o 1, che avevano ricevuto uno o due precedenti trattamenti sistemici per la malattia metastatica, avevano avuto progressione con la terapia più recente, e avevano subito un precedente trattamento con un'antraciclina o un taxano.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale a ricevere Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa una volta ogni 3 settimane per 35 cicli ( gruppo Pembrolizumab ), o alla chemioterapia monofarmaco a scelta dello sperimentatore tra Capecitabina, Eribulina, Gemcitabina o Vinorelbina ( limite di iscrizione del 60% per ciascuno; gruppo chemioterapia ).

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore ( positivo, punteggio positivo combinato CPS maggiore o uguale a 1, versus negativo, CPS inferiore a 1 ) e anamnesi di precedente trattamento neoadiuvante o adiuvante rispetto a malattia metastatica de-novo alla diagnosi iniziale.

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale nelle partecipanti con un punteggio positivo combinato ( CPS ) PD-L1 di 10 o più, quelle con un CPS di 1 o più e tutte le partecipanti; la superiorità di Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stata testata in tutte le partecipanti solo se mostrata in quelle con un CPS di 1 o più.

L'endpoint primario è stato analizzato nella popolazione intent-to-treat; la sicurezza è stata analizzata nella popolazione di tutti i soggetti trattati.

E' stata descritta l'analisi finale della sperimentazione, che è ora completata.

Dal 2015 al 2017, 1.098 partecipanti sono state valutate per l'idoneità e 622 ( 57% ) sono state assegnate in modo casuale a ricevere Pembrolizumab ( 312, 50% ) o chemioterapia ( 310, 50% ).
Il follow-up mediano dello studio è stato di 31.4 mesi per il gruppo Pembrolizumab e 31.5 mesi per il gruppo chemioterapia.

La sopravvivenza globale mediana nelle pazienti con un CPS PD-L1 di 10 o più è stata di 12.7 mesi per il gruppo Pembrolizumab e di 11.6 mesi per il gruppo chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.78; log-rank P=0.057 ).
Nelle partecipanti con un CPS di 1 o più, la sopravvivenza globale mediana è stata di 10.7 mesi per il gruppo Pembrolizumab e di 10.2 mesi per il gruppo chemioterapia ( HR=0.86; log-rank P=0.073 ).

Nella popolazione complessiva, la sopravvivenza globale mediana è stata di 9.9 mesi per il gruppo Pembrolizumab e di 10.8 mesi per il gruppo chemioterapia ( HR=0.97 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento più comuni sono stati anemia ( 3 pazienti, 1%, nel gruppo Pembrolizumab vs 10, 3%, nel gruppo chemioterapia ), diminuzione dei globuli bianchi ( 1, inferiore a 1%, vs 14, 5% ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 1, inferiore a 1%, vs 29, 10% ) e neutropenia ( 0 vs 39, 13% ).

In tutto 61 pazienti ( 20% ) nel gruppo Pembrolizumab e 58 pazienti ( 20% ) nel gruppo chemioterapia hanno manifestato eventi avversi gravi.
3 su 601 partecipanti ( inferiore a 1% ) hanno avuto eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla morte ( 1, inferiore a 1%, nel gruppo Pembrolizumab a causa di collasso circolatorio; 2, 1%, nel gruppo chemioterapia, 1, inferiore a 1%, a causa di pancitopenia e sepsi e 1, inferiore a 1%, emotorace ).

Rispetto alla chemioterapia, Pembrolizumab non ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale nelle pazienti con tumore mammario metastatico triplo negativo precedentemente trattato.
Questi risultati possono indirizzare la futura ricerca sull'impiego della monoterapia con Pembrolizumab in sottopopolazioni selezionate di pazienti, in particolare quelle con tumori con espressione di PD-L1, e fornire un approccio combinatorio per il trattamento di pazienti con tumore mammario triplo negativo metastatico. ( Xagena2021 )

Winer EP et al, Lancet Oncology 2021; 22: 499-511

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