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Combinazione di Nivolumab o di Ipilimumab con Azacitidina nei pazienti con sindromi mielodisplastiche precedentemente trattati o non-trattati


Gli esiti dei pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche ( MDS ) dopo fallimento dell’agente ipometilante ( HMA ) non sono favorevoli.
E’quindi necssario migliorare la risposta e la sopravvivenza dei pazienti con sindromi mielodisplastiche ad alto rischio e lo sviluppo di trattamenti per i pazienti dopo fallimento del trattamento con farmaco ipometilante.
E’stata riportata una up-regolazione di PD-1, PD-L1 e CTLA-4 nelle cellule CD34+ dopo esposizione e perdita di risposta all’agente ipometilante ( Yang, Leukemia 2014 ).

Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) sono anticorpi monoclonali diretti rispettivamente a PD-1 e a CTLA-4, con attività clinica nei tumori solidi.
I ricercatori hanno ipotizzato che l'uso di questi farmaci dopo il fallimento del trattamento con un farmaco ipometilante o in combinazione con Azacitidina ( Vidaza ) come prima linea può migliorare i risultati del trattamento dei pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche.

E’stato progettato uno studio di fase II con Nivolumab o Ipilimumab in monoterapia o in combinazione nei pazienti con sindromi mielodisplastiche.

I pazienti con una precedente terapia con l'agente ipometilante dovevano essere trattati in una delle tre coorti consecutive: coorte 1: Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni; coorte 2: Ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni; coorte 3: Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa nei giorni 1 e 15 più Ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa al giorno 1 di un ciclo di 28 giorni.
Il disegno dello studio ha permesso di aggiungere Azacitidina come terapia aggiuntiva dopo 6 cicli di terapia, se non vi era alcuna risposta o c’era progressione.

I pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche non-trattati in precedenza dovevano essere trattati in una delle tre coorti consecutive conbinando Azacitidina 75 mg/m2/die per via endovenosa nei giorni 1-5 di un ciclo di 28 giorni in ciascuna coorte con: coorte 4: Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa nei giorni 6 e 20; coorte 5: Ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa il giorno 6; e coorte 6: Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa nei giorni 6 e 20 più Ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa il giorno 6.
La dimensione massima per ogni coorte era di 20 pazienti.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sicurezza di Nivolumab o Ipilimumab come agenti singoli o in combinazione con Azacitidina.
Gli obiettivi secondari includevano il tasso di risposta globale ( ORR ) e la valutazione dell’attività biologica.

Un totale di 39 pazienti sono stati arruolati a cavallo del 2015 e del 2016, con 2 insuccessi nell’arruolamento, 13 ( 35% ) trattati in prima linea con Azacitidina più Nivolumab, e 15 ( 41% ) e 9 ( 24% ) con Nivolumab o Ipilimumab dopo fallimento dell’agente ipometilante, rispettivamente.
Trentacinque pazienti ( 95% ) erano valutabili per la tossicità e 33 ( 89% ) per la risposta al momento dell'analisi.

Il numero mediano di cicli di trattamento era di 4 ( range 2-11 ) nei pazienti trattati con Azacitidina più Nivolumab, di 3 ( 1-8 ) nella coorte Nivolumab, e 3 ( 2-4 ) nella coorte Ipilimumab.

Un totale di 25 ( 71% ) pazienti ha sperimentato almeno un effetto negativo durante la terapia, con 3 ( 27% ) pazienti nella coorte Azacitidina più Nivolumab, 6 ( 40% ) nella coorte Nivolumab, e 3 ( 33% ) nella coorte Ipilimumab che sono incorsi in reazioni avverse non-ematologiche di grado 3 o superiore.
Pertanto, in nessuna coorte è stato necessario interrompere la terapia a causa di tossicità.
Ritardi nella somministrazione della terapia a causa di eventi avversi hanno riguardato 9 pazienti: rash ( n=1 ), insufficienza surrenalica ( n=1 ), colite ( n=1 ), tiroidite ( n=2 ), polmonite ( n=3 ), e nefrite ( n=1 ).
La mortalità prima delle 8 settimane si è verificata in 1 paziente a causa di emorragia intracranica non-correlata al trattamento.

Il tasso di risposta globale è stato del 69% ( 6/11 ) nella coorte Azacitidina più Nivolumab di cui 2 CR [ risposta completa ], 5 MCR [ risposta citogenetica maggiore ] più HI [ miglioramento ematologico ], e 2 HI.
Il tasso di risposta globale è stato dello 0% e del 22% ( 2/9 ), rispettivamente, nei bracci Nivolumab e Ipilimumab ( P=0.156 ).
Pertanto, i criteri per l’arresto in base alla risposta sono stati raggiunti nel braccio Nivolumab, e l'arruolamento è stato interrotto dopo il 15° paziente.
Quattro pazienti nel braccio Nivolumab, e uno nel braccio Ipilimumab, hanno richiesto l'aggiunta di Azacitidina a causa della mancanza di risposta.

Al follow-up, 18 ( 49% ) pazienti sono rimasti nello studio; hanno terminato lo studio 3 pazienti per decesso ( tutti nel braccio Nivolumab ), 3 a causa della mancata risposta ( Azacitidina più Nivolumab: 1; Nivolumab: 2 ), 6 a causa di progressione a leucemia acuta ( Azacitidina più Nivolumab: 1; Nivolumab: 4; Ipilimumab: 1 ), 1 a causa di trapianto, e 1 a causa di reazioni avverse da trattamento nel braccio Ipilimumab.

L’analisi immunofenotipica dei compartimenti delle cellule staminali e delle cellule progenitrici è stata eseguita in 27 pazienti, tra cui l'analisi di espressione PD-1 e PD-L1 in 16 pazienti.
E’ stato osservato un aumento dell'espressione di PD-1 e di PD-L1 sui compartimenti delle cellule progenitrici e delle cellule staminali, rispettivamente, in 3 e in 4 pazienti.
Non sono state osservate differenze nella risposta sulla base della espressione di PD-1 a livello del midollo osseo.

In conclusione, i risultati preliminari hanno indicato che il blocco di PD-1 con Nivolumab in combinazione con Azacitidina nei pazienti non-trattati ad alto rischio con sindromi mielodisplastiche è associato a un profilo di sicurezza tollerabile e ad attività clinica.
Ipilimumab in monoterapia è in grado di indurre risposte nei pazienti precedentemente trattati con sindromi mielodisplastiche.
Singolarmente Nivolumab non ha mostrato attività clinica. ( Xagena2016 )

Garcia-Manero G et al, ASH ( American Society of Hematology ) Meeting 2016

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