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Adavosertib, efficacia nel carcinoma sieroso dell’utero ricorrente


Adavosertib ha mostrato segnali incoraggianti di efficacia contro il carcinoma sieroso dell’utero ricorrente in uno studio di fase 2.

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) nelle 21 pazienti con carcinoma sieroso uterino avanzato trattato con Adavosertib in monoterapia è risultato del 30% e una ulteriore paziente ha mostrato una risposta non-confermata al momento del cutoff dei dati.

Adavosertib è una piccola molecola che inibisce la chinasi Wee1, un gatekeeper del checkpoint del ciclo cellulare G2-M che è altamente espressa e attiva in diversi tipi di tumore.

La caratterizzazione molecolare di questi tumori ha dimostrato che presentano frequentemente mutazioni di p53 e alterazioni significative negli oncogeni.
Queste caratteristiche stanno ad indicare che si tratta di tumori che possono presentare sia una significativa disregolazione del ciclo cellulare sia alti livelli di stress replicativo. E' stato, quindi, ipotizzato che questi tumori potrebbero essere particolarmente vulnerabili a un’ulteriore disregolazione del ciclo cellulare, che può essere mediata da un farmaco come Adavosertib, che interrompe la regolazione del checkpoint del ciclo cellulare G2-M inibendo la proteina Wee1.

Sono state arruolate donne con carcinoma sieroso uterino ricorrente. L'arruolamento ha riguardato tutte le donne con qualsiasi componente della malattia considerato sieroso, ad eccezione dei carcinosarcomi, e se erano già state trattate con almeno una precedente chemioterapia a base di Platino ( mediana 3, intervallo: 1-7 ).

Le pazienti con deficit della riparazione del mismatch / elevata instabilità dei microsatelliti [ MSI-H/dMMR ] dovevano essere già state trattate con un inibitore di PD1 o PD-L1 o essere state ritenute non-idonee per l’immunoterapia con un inibitore del checkpoint immunitario.
Adavosertib è stato somministrato alla dose di 300 mg al giorno nei giorni da 1 a 5 e nei giorni da 8 a 12 di ciascun ciclo di 21 giorni.

I due endpoint primari dello studio erano: un tasso ORR di almeno il 20% o una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 6 mesi di almeno il 30%.

Al 20 agosto 2019 erano state arruolate 27 pazienti, di cui 21 erano idonee per la valutazione della risposta.
Il tasso di risposta obiettiva è stato del 30%, con 6 risposte parziali confermate e una risposta non-confermata; 11 pazienti hanno mostrato una stabilizzazione della malattia e 3 hanno presentato segni di progressione.

Al momento cutoff dei dati, 11 pazienti erano ancora in trattamento con Adavosertib; i dati sulla sopravvivenza libera da progressione non erano ancora maturi.

Le reazioni avverse più frequenti sono stati anemia e diarrea, entrambi con una incidenza del 67%, nausea, che si è manifestata nel 58% dei casi, e affaticamento, nel 50%.
Le reazioni avverse frequenti di grado 3 o superiore sono stati anemia, neutropenia e sincope, tutti e tre con una incidenza del 21%. ( Xagena2020 )

Fonte: Society of Gynecologic Oncology ( SGO ) Meeting on Women's Cancer, 2020

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