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Larotrectinib per tumori solidi pediatrici portatori di fusioni del gene NTRK


Le fusioni genetiche che coinvolgono NTRK1, NTRK2 o NTRK3 ( fusioni TRK ) si trovano in una vasta gamma di tumori maligni pediatrici e degli adulti.
Larotrectinib, un inibitore a piccola molecola altamente selettivo della TRK chinasi, aveva mostrato attività nei modelli preclinici e negli adulti con tumori con fusioni TRK.

È stata valutata la sicurezza di Larotrectinib nei pazienti pediatrici.

Uno studio multicentrico, in aperto, di fase 1-2 è stato effettuato in 8 Centri negli Stati Uniti e ha arruolato neonati, bambini e adolescenti di età compresa tra 1 mese e 21 anni con tumori solidi localmente avanzati o metastatici o tumori del sistema nervoso centrale che avevano recidivato, progredito o non rispondevano alle terapie disponibili indipendentemente dallo stato di fusione TRK, e che avevano un punteggio di performance status Karnofsky ( 16 anni o più ) o Lansky ( meno di 16 anni ) di 50 o superiore, funzione d'organo adeguata e un completo recupero dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali.

A seguito di un emendamento del protocollo del 2016, erano eleggibili anche i pazienti con fibrosarcoma infantile localmente avanzato che avrebbero richiesto un intervento chirurgico deturpante per ottenere una resezione chirurgica completa.
I pazienti sono stati arruolati in tre gruppi di dosi.

Larotrectinib è stato somministrato per via orale ( capsula o formulazione liquida ), 2 volte al giorno, in un programma continuo di 28 giorni, in dosi crescenti aggiustate per età e peso corporeo.

L'endpoint primario della componente di escalation ( incremento ) della dose di fase 1 era rappresentato dalla sicurezza di Larotrectinib, inclusa la tossicità dose-limitante.

Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Larotrectinib sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza.

Sono stati riportati i risultati della coorte di escalation della dose di fase 1.

Il follow-up di fase 1 e la fase 2 sono in corso.

Tra il 2015 e il 2017, 24 pazienti ( n=17 con tumori che presentano fusioni TRK, n=7 senza fusione TRK documentata ) con un'età media di 4.5 anni sono stati arruolati in tre coorti di dose: alle coorti 1 e 2 sono state assegnate dosi sulla base dell'età e del peso corporeo previste mediante l'uso del modello SimCyp per ottenere un'area sotto la curva equivalente alle dosi per adulti di 100 mg due volte al giorno ( coorte 1 ) e 150 mg due volte al giorno ( coorte 2 ); la coorte 3 è stata assegnata a ricevere una dose di 100 mg/m2 due volte al giorno ( massimo 100 mg per dose ), indipendentemente dall'età, pari a un massimo del 173% della dose raccomandata per l’adulto in fase 2.

Tra i pazienti arruolati che ospitavano tumori positivi alla fusione TRK, 8 ( 47% ) presentavano fibrosarcoma infantile, 7 ( 41% ) avevano altri sarcomi dei tessuti molli e 2 ( 12% ) avevano tumore della tiroide.

Gli eventi avversi sono stati prevalentemente di grado 1 o 2 e si sono verificati in 21 pazienti su 24 ( 88% ); i più comuni eventi avversi correlati a Larotrectinib di tutti i gradi sono stati aumento di alanina aminotransferasi ( ALT ) e aspartato aminotransferasi ( AST ) ( 10 su 24 ciascuno, 42% ), leucopenia ( 5 su 24, 21% ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 5 su 24, 21% ) e vomito ( 5 su 24, 21% ).

L'elevazione di alanina aminotransferasi di grado 3 è stata l'unica tossicità dose-limitante e si è verificata in un paziente senza fusione TRK e con malattia progressiva.

Non sono stati osservati eventi avversi correlati al trattamento di grado 4 o 5. Sono stati osservati 2 eventi avversi gravi correlati a Larotrectinib: nausea di grado 3 e diminuzione della frazione di eiezione di grado 3 durante il follow-up di 28 giorni dopo la sospensione di Larotrectinib e durante la somministrazione di antracicline.

La dose massima tollerata non è stata raggiunta, e 100 mg/m2 ( massimo di 100 mg per dose ) è stata stabilita come dose di fase 2 raccomandata.

14 su 15 pazienti ( 93% ) con tumori positivi alla fusione TRK hanno ottenuto una risposta obiettiva secondo i criteri RECIST versione 1.1; il paziente rimanente ha avuto una regressione del tumore che non ha soddisfatto i criteri di risposta obiettiva.

L'inibitore TRK Larotrectinib è stato ben tollerato nei pazienti pediatrici e ha mostrato una attività antitumorale incoraggiante in tutti i pazienti con tumori positivi alla fusione TRK.
La dose raccomandata di fase 2 è stata definita come 100 mg/m2 ( massimo 100 mg per dose ) per neonati, bambini e adolescenti, indipendentemente dall'età. ( Xagena2018 )

Laetsch TW et al, Lancet Oncol 2018; 19: 705-714

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