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Sicurezza e attività antitumorale di Ipilimumab nelle donne con carcinoma della cervice correlato a papillomavirus umano, metastatico o recidivante


Sulla base dell'evidenza di evasione immunitaria indotta da papillomavirus umano ( HPV ), l'immunoterapia può essere una strategia efficace nel cancro del collo dell'utero.
Ipilimumab ( Yervoy ) è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che blocca l'antigene 4 dei linfociti T citotossici ( CTLA-4 ), ed agisce mediante down-regolazione della risposta immunitaria delle cellule T.

Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale di Ipilimumab nel tumore della cervice ricorrente.

È stato disegnato uno studio multicentrico per pazienti con cancro alla cervice metastatico ( carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma ) con malattia misurabile e progressione dopo almeno 1 linea di chemioterapia con Platino.

Una coorte di sicurezza con Ipilimumab 3 mg/kg ogni 21 giorni per 4 cicli in 6 pazienti è stata seguita da una coorte di fase II di Ipilimumab 10 mg/kg ogni 21 giorni per 4 cicli e poi 4 cicli di terapia di mantenimento ogni 12 settimane per le pazienti che dimostravano risposta radiologica o stabilizzazione.

Sono stati condotti studi immuno-correlati sul sangue periferico prima e dopo la terapia su tessuto d'archivio e tumore fresco ottenuto prima della registrazione e 7 giorni dopo il ciclo 2.
Lo studio è stato condotto dal 2012 al 2014.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e il tasso di risposta obiettivo ( ORR ).
Le analisi immunitarie sono state eseguite su sangue e su tessuto tumorale.

In totale 42 donne ( età media, 49 anni ) sono state arruolate ( 29, 69%, con cancro alla cervice a cellule squamose e 13, 31%, con adenocarcinoma; 37 su 40, 93%, con tessuto disponibile per l'analisi hanno avuto conferma di positività a HPV; per 2 donne non c'era tessuto d'archivio ).

Gli effetti tossici di grado 3 hanno incluso la diarrea in 4 pazienti, 3 delle quali con colite. 

Delle 34 pazienti valutate per la migliore risposta ( criteri RECIST versione 1.1 ), una paziente ha avuto una risposta parziale e 10 hanno presentato malattia stabile.

La sopravvivenza libera da progressione mediana e la sopravvivenza globale sono state 2.5 mesi e 8.5 mesi, rispettivamente.

L'espressione intratumorale pretrattamento di CD3, CD4, CD8, FoxP3, indoleamina 2,3-diossigenasi e di ligando 1 di morte cellulare programmata ( PD-L1 ) non è stata predittiva di beneficio e non è cambiata significativamente con il trattamento.
La citometria di flusso multicolore sui linfociti periferici ha rivelato un aumento dipendente dal trattamento del costimolatore inducibile delle cellule T, antigene leucocitario umano-antigene D-correlato e PD-1 durante il trattamento iniziale, che è tornato a livelli basali durante il mantenimento.

In conclusione, Ipilimumab è risultato tollerabile in questa popolazione ma non ha mostrato una significativa attività di agente singolo.
Le modificazioni immunitarie sono state indotte dalla terapia anti-CTLA-4 ma non sono state correlate all'attività clinica.
Le variazioni di questi marcatori possono guidare ulteriori strategie di trattamento. ( Xagena2018 )

Lheureux S et al, JAMA Oncol 2018; 4(7):e173776. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3776

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