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Ramucirumab aggiunto a Cisplatino e fluoropirimidina è inefficace come terapia di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giuntura gastroesofagea metastatico: studio RAINFALL


La via di segnalazione mediata da VEGF ( fattore di crescita dell'endotelio vascolare ) e dal recettore 2 di VEGF ( VEGFR-2 ) e l'angiogenesi possono contribuire alla patogenesi e alla progressione del tumore gastrico.

Si è valutato se l'aggiunta di Ramucirumab ( Cyramza ), un anticorpo monoclonale antagonista di VEGFR-2, alla chemioterapia di prima linea migliora gli esiti nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico.

Per lo studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo RAINFALL, condotto in 126 Centri in 20 Paesi, sono stati reclutati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico, HER2-negativo, ECOG performance status di 0 o 1 e funzione d'organo adeguata.

I pazienti eleggibili sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Cisplatino ( 80 mg/m2, il primo giorno ) più Capecitabina ( 1.000 mg/m2, due volte al giorno per 14 giorni ), ogni 21 giorni e Ramucirumab ( 8 mg/kg ) oppure placebo nei giorni 1 e 8, ogni 21 giorni.
È stato consentito 5-Fluorouracile ( 800 mg/m2 per infusione endovenosa nei giorni 1-5 ) nei pazienti non in grado di assumere Capecitabina.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), analizzata per intention-to-treat nei primi 508 pazienti.
È stata effettuata un'analisi di sensibilità dell'endpoint primario, includendo una revisione centrale delle scansioni di tomografia computerizzata ( TC ).
La sopravvivenza globale ( OS ) era un endpoint secondario chiave.

Tra il 2015 e il 2016, sono stati assegnati in modo casuale 645 pazienti a ricevere Ramucirumab più fluoropirimidina e Cisplatino ( n=326 ) o placebo più fluoropirimidina e Cisplatino ( n=319 ).

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga nel gruppo trattato con Ramucirumab rispetto al gruppo placebo ( hazard ratio, HR=0.753, P=0.0106, sopravvivenza libera da progressione mediana 5.7 mesi vs 5.4 mesi ).

Una analisi di sensibilità basata sulla revisione indipendente delle immagini radiologiche non ha corroborato la differenza valutata dallo sperimentatore nella sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.961, P=0.44 ).

Non c'è stata differenza nella sopravvivenza globale tra i gruppi ( 0.962, P=0.6757; sopravvivenza globale mediana 11.2 mesi nel gruppo Ramucirumab vs 10.7 mesi nel gruppo placebo ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati neutropenia ( 85 su 323 pazienti nel gruppo Ramucirumab, 26%, vs 85 su 315 nel gruppo placebo, 27% ), anemia ( 39, 12%, vs 44, 14% ) e ipertensione ( 32, 10%, vs 5, 2% ).
L'incidenza di eventi avversi gravi di qualsiasi grado è stata di 160 su 323 pazienti nel gruppo Ramucirumab ( 50% ) e 149 su 315 pazienti nel gruppo placebo ( 47% ).
Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati vomito ( 14 nel gruppo Ramucirumab, 4%, vs 21 nel gruppo placebo, 7% ) e diarrea ( 11, 3%, vs 19, 6% ).

Ci sono stati 7 decessi in ciascun gruppo, durante il trattamento dello studio o entro 30 giorni dalla sospensione del trattamento di studio, che sono stati il ​​risultato di eventi avversi correlati al trattamento.
Nel gruppo Ramucirumab, questi eventi avversi erano: danno renale acuto, arresto cardiaco, emorragia gastrica, peritonite, pneumotorace, shock settico e morte improvvisa ( n=1 di ciascuno ).
Nel gruppo placebo, questi eventi avversi erano incidente cerebrovascolare ( n=1 ), sindrome da disfunzione multiorgano ( n=2 ), embolia polmonare ( n=2 ), sepsi ( n=1 ) e perforazione dell'intestino tenue ( n= 1 ).

Sebbene l'analisi primaria per la sopravvivenza libera da progressione fosse statisticamente significativa, questo esito non è stato confermato in un'analisi di sensibilità della sopravvivenza libera da progressione da parte della revisione indipendente centrale, e non ha migliorato la sopravvivenza globale.
Pertanto, l'aggiunta di Ramucirumab a Cisplatino più chemioterapia con fluoropirimidina non è raccomandata come trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti. ( Xagena2019 )

Fuchs CS et al, Lancet Oncology 2019; 20: 420-435

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