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Talazoparib, un inibitore PARP dimostra un potenziale nel cancro al seno BRCA+


Uno studio internazionale di fase III, in aperto, ha mostrato che Talazoparib, un inibitore poli-ADP-ribosio polimerasi ( PARP ), di estendere la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), rispetto alla chemioterapia standard, nelle donne con cancro mammario metastatico con una mutazione BRCA della linea germinale; il farmaco è risultato generalmente ben tollerato.

Questa è la seconda volta negli ultimi 12 mesi che un inibitore di PARP ha mostrato efficacia in questa patologia neoplastica.
Analogamente, Olaparib aveva migliorato in modo simile la sopravvivenza libera da progressione nello stesso gruppo di pazienti all'inizio del 2017.
Inibendo l'enzima PARP, sia Talazoparib che Olaparib impediscono al DNA di riparare i danni, causando la morte delle cellule tumorali.

Lo studio EMBRACA di fase 3, il più grande studio clinico randomizzato condotto in questo gruppo di pazienti con carcinoma mammario ereditario, ha raggiunto il suo endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione.
In EMBRACA, Talazoparib ha mostrato un beneficio clinico superiore in tutti i sottogruppi di pazienti indipendentemente dal sottotipo recettoriale, dal numero di linee precedenti di chemioterapia, dal tipo di mutazione BRCA o dalle metastasi con interessamento del sistema nervoso centrale.

In totale 431 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Talazoparib 1 mg una volta al giorno o il trattamento a scelta del medico.
La chemioterapia poteva includere Capecitabina, Eribulina, Gemcitabina o Vinorelbina.

L'età media del gruppo era di 46 anni e il 54% delle pazienti aveva una malattia positiva ai recettori ormonali ( HR+ ).
Un numero leggermente maggiore di pazienti, il 55%, presentava un tumore mammario BRCA2-positivo rispetto a un tumore mammario BRCA1, e poco più di un terzo non aveva ricevuto una precedente chemioterapia per carcinoma mammario avanzato.

A un follow-up mediano di 11.2 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8.6 mesi per le donne nel braccio con inibitore PARP, del 46% più lunga rispetto alla sopravvivenza mediana per le pazienti che avevano ricevuto terapia scelta dal medico, di 5.6 mesi ( P minore di 0.0001 ).

La sopravvivenza globale ( OS ) all'analisi ad interim è stata di 22.3 mesi nel braccio Talazoparib rispetto a 19.5 mesi nel braccio terapia scelta dal medico, risultato che non era statisticamente significativo.
Tuttavia, il dato dovrebbe maturare nel tempo. EMBRACA è sufficientemente potenziato per rivelare una differenza nel tempo della sopravvivenza globale.

Gli endpoint secondari hanno tutti favorito l'inibitore PARP rispetto alla chemioterapia standard: risposta completa, 5.5% Talazoparib, 0% chemioterapia; risposta parziale, 57.1% Talazoparib, 27.2% chemioterapia; beneficio clinico a 24 settimane, 68.6% Talazoparib, 36.1% chemioterapia; durata della risposta, 5.4 mesi Talazoparib, 3.1 mesi chemioterapia ( P=0.0005 )

Lo studio EMBRACA può essere visto come un primo passo per affrontare la riparazione del DNA come bersaglio per il trattamento.
Ora è determinante definire quali sono le pazienti che possono rispondere meglio agli inibitori PARP e identificare il meccanismo di resistenza, perché in alcuni casi le cellule tumorali sono in grado di riparare la mutazione BRCA, e assenza di mutazione, il farmaco non funziona.

Tra gli eventi avversi ematologici, l'anemia di grado 3 e 4 è stata la più comune tossicità ematologica osservata in associazione al trattamento con inibitori PARP, verificatasi nel 55% delle pazienti nel braccio Talazoparib contro il 38% nel braccio terapia scelta dal medico.

Tuttavia, solo 2 delle pazienti trattate con Talazoparib hanno dovuto sospendere il trattamento a causa dell'anemia e, nel complesso, il farmaco è stato ben tollerato.
Stanchezza, nausea e mal di testa sono stati gli eventi avversi non-ematologici più comuni.

Inoltre, le pazienti trattate con Talazoparib hanno anche dimostrato un miglioramento dello stato di salute globale, misurato dal questionario EORTC QLQ-30. I punteggi alal scala EORTC QLQ-30 sono aumentati di una media di 3 punti rispetto al basale tra le pazienti nel braccio Talazoparib, rispetto a un calo di 5.4 punti per le pazienti che hanno ricevuto terapia scelta dal medico.

Il tempo al deterioramento persistente, clinicamente significativo, era una mediana di 24.3 mesi nel braccio Talazoparib contro 6.4 mesi nel braccio terapia scelta dal medico ( P minore di 0.001 ).
In generale, Talazoparib orale una volta al giorno è risultato ben tollerato rispetto alla chemioterapia. ( Xagena2017 )

Fonte: San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ), 2017

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