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Nivolumab più Ipilimumab a basso dosaggio mostra risposte durature nel tumore al polmone non-a-piccole cellule PD-L1-negativo a TMB-alto


La combinazione di Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) a basso dosaggio ha ridotto il rischio di progressione o morte del 52% rispetto alla chemioterapia standard con Platino doppietto per i pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) metastatico negativo alla mutazione PD-L1, con alto carico mutazionale del tumore ( TMB ), secondo i risultati dello studio di fase III CheckMate 227.

Nel sottogruppo PD-L1-negativo ( espressione inferiore all’1% ), TMB-alto ( maggiore o uguale a 10 mutazioni / megabasi ), indipendentemente dall'istologia, la sopravvivenza libera da progressione mediana ( PFS ) con Nivolumab / Ipilimumab è stata di 7.7 mesi rispetto a 5.3 mesi per chemioterapia e 6.2 mesi per Nivolumab e chemioterapia.

Il tasso di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 1 anno è stato del 45% con la combinazione Nivolumab e Ipilimumab, rispetto al 27% per Nivolumab più chemioterapia e 8% per la sola chemioterapia.

Nel gruppo TMB-alto / PD-L1-negativo, il 93% dei pazienti ha continuato a rispondere in modo durevole alla combinazione Nivolumab e Ipilimumab per 1 anno e oltre.
Nel braccio Nivolumab e chemioterapia, il 33% dei pazienti ha continuato a rispondere a 1 anno e oltre rispetto a una durata non-calcolabile nel gruppo trattato con chemioterapia.
Le curve di Kaplan-Meier per la durata della risposta alla chemioterapia non si estendevano oltre i 12 mesi.

Il test TMB può essere clinicamente rilevante nella selezione dei pazienti per l’immunoterapia più chemioterapia o per la doppia immunoterapia.
Le risposte sono state più durature e il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno sono state più alte con Nivolumab più Ipilimumab rispetto a Nivolumab più chemioterapia nei pazienti con alto valore di TMB e meno dell'1% di espressione di PD-L1, e ci sono stati meno eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento.

Nell'intera popolazione non-selezionata, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 5.6 mesi con Nivolumab più chemioterapia rispetto a 4.7 mesi per la sola chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.74 ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione con Nivolumab e Ipilimumab è stata di 4.4 mesi ( hazard ratio vs chemioterapia, 0.79 ).
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno sono state del 29% per Nivolumab più Ipilimumab, del 26% con Nivolumab più chemioterapia e del 14% per la sola chemioterapia.

La parte 1b dello studio CheckMate 227 ha arruolato 550 pazienti con tumore NSCLC PD-L1-negativo, metastatico, indipendentemente dall'istologia.
I pazienti sono stati randomizzati alla combinazione di Nivolumab e Ipilimumab ( n=187 ) o chemioterapia basata sull'istologia con Nivolumab ( n=177 ) o senza ( n=186 ).

Nel braccio senza chemioterapia, Nivolumab è stato somministrato a 3 mg/kg ogni 2 settimane e Ipilimumab è stato dosato a 1 mg/kg ogni 6 settimane.
Nel gruppo chemioimmunoterapico, Nivolumab è stato somministrato a 360 mg ogni 3 settimane.

Le caratteristiche di base erano ben bilanciate tra i bracci. L'età media dei pazienti era di circa 64 anni e circa due terzi dei pazienti presentava un ECOG performance status pari a 1.
La maggior parte dei pazienti erano fumatori correnti o precedenti ( circa 85% ) e l'istologia più comune era non-squamosa ( 75% ).
TMB è stato considerato alto per quasi la metà dei pazienti ( dal 42% al 45% ).

In tutti i pazienti PD-L1-negativi ( n=550 ), il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) con la combinazione di Nivolumab più chemioterapia è stato del 36.7% rispetto al 23.1% con la sola chemioterapia.
La durata mediana della risposta è stata di 7.2 rispetto a 4.7 mesi, rispettivamente per i bracci Nivolumab e chemioterapia e solo chemioterapia.
Il tasso di risposta obiettiva con Nivolumab più Ipilimumab è stato del 25.1% con una durata mediana della risposta di 18.0 mesi.

All'analisi, il 72% dei pazienti ha continuato a rispondere per 1 anno e oltre nel braccio di combinazione Nivolumab e Ipilimumab
La durata della risposta è stata simile tra gli altri gruppi. Il 28% dei pazienti che hanno ricevuto Nivolumab / chemioterapia ha risposto per 1 anno e oltre rispetto al 24% con la sola chemioterapia.

Benefici consistenti sono stati osservati con la combinazione anticorpo anti-PD-1 e chemioterapia in sottogruppi di pazienti; tuttavia, c'è stata una riduzione dell'8% nel rischio di progressione o morte nei soggetti con istologia squamosa ( HR=0.92 ) rispetto a un calo del 32% nei pazienti con tumore NSCLC non-squamoso.

Rispetto alla sola chemioterapia, la combinazione Nivolumab e chemioterapia ha provocato una riduzione del 44% del rischio di progressione o morte per i pazienti con tumori con TMB elevato ( HR=0.56 ), rispetto a una riduzione del 13% per quelli con TMB basso ( HR=0.87 ).
Analogamente, rispetto alla chemioterapia, Nivolumab e Ipilimumab ha mostrato una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte nel gruppo TMB-alto ( HR=0.48 ).
Non c'è stato alcun beneficio nel braccio con TMB-basso ( HR=1.17 ).

Nei pazienti con tumori a TMB-alto, il tasso di risposta obiettiva con Nivolumab e chemioterapia è stato del 60.5% rispetto al 36.8% con Nivolumab e Ipilimumab e al 20.8% con la sola chemioterapia.
In quelli con TMB-basso, il tasso di risposta obiettiva è stato del 27.8% con Nivolumab e chemioterapia e del 22.0% con la sola chemioterapia.
Il tasso di risposta obiettiva per questo sottogruppo non è stato presentato per Nivolumab e Ipilimumab.

  Nei pazienti con bassa espressione di PD-L1, il beneficio sulla sopravvivenza libera da progressione da parte di Nivolumab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia è stato migliore nel gruppo TMB-alto.
I pazienti con TMB basso ed espressione di PD-L1 bassa non sono sembrati avere benefici per la sopravvivenza libera da progressione con Nivolumab in combinazione con chemioterapia o Ipilimumab.

Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nel 92% dei pazienti trattati con Nivolumab e chemioterapia, rispetto al 74% con Nivolumab e Ipilimumab e al 77% con la sola chemioterapia.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 si sono verificati nel 52%, 25% e 35% dei pazienti nei gruppi di trattamento, rispettivamente, che hanno portato a tassi di interruzione dell'8%, 10% e 9%.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 più comuni con Nivolumab più chemioterapia sono stati anemia ( 17% ), neutropenia ( 12% ), diminuzione della conta dei neutrofili ( 10% ), affaticamento ( 5% ), eventi epatici ( 3% ), diminuzione dell'appetito ( 2% ), nausea ( 2% ), eventi gastrointestinali ( 2% ), diarrea ( 1% ), eventi cutanei ( 1% ) ed eventi endocrini ( 0.6% ).

Nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 più comuni sono stati: eventi epatici ( 8% ), gastrointestinali ( 3% ), endocrini ( 3% ), cutanei ( 3% ), diarrea ( 2% ), anemia ( 2% ), affaticamento ( 1% ), astenia ( 1% ) e nausea ( 1% ). ( Xagena2018 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting, 2018

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